Vai trò của gan trong chuyển hóa thuốc

Gan là cơ quan nội tạng lớn nhất cơ thể, có khối lượng trung bình 1,2 - 1,3kg, nằm dưới cơ hoành ở phần trên bên phải của ổ bụng.

Gan có vai trò hết sức thiết yếu, tham gia hầu hết vào các quá trình tiêu hóa, chuyển hóa, khử độc, đào thải… trong cơ thể.

Quá trình chuyển hóa thuốc ở gan

Các loại thuốc sau khi được uống qua đường miệng: viên nén, viên nang, viên sủi bọt… sẽ được hấp thu qua đường tiêu hóa. Sau đó, thuốc sẽ được hệ tuần hoàn phân phối đến các mạch máu, phóng thích hoạt chất phát huy tác dụng điều trị.

Tiếp theo quá trình phân phối thuốc là quá trình chuyển hóa thuốc. Quá trình chuyển hóa thuốc có thể diễn ra ở niêm mạc ruột, phổi, huyết tương… nhưng chủ yếu vẫn diễn ra ở gan. Trong quá trình chuyển hóa này, có sự tham gia của các enzyme Cytochrome P450 ở lưới nội chất trơn của tế bào gan trong vai trò chất xúc tác.

Để thấm qua màng tế bào, đa số các loại thuốc là những chất dể hòa tan trong lipid. Khi thuốc qua gan sẽ được chuyển hóa thành những chất chuyển hóa có tính phân cực, dễ dàng hòa tan trong mật và nước tiểu để được đào thải ra ngoài.

Quá trình chuyển hóa thuốc ở gan thường trải qua hai giai đoạn: pha 1 và pha 2. Một vài loại thuốc chỉ chuyển hóa ở pha 1 hoặc pha 2, nhưng đa số thuốc chuyển hóa lần lượt qua pha 1 và pha 2.

Pha 1: xảy ra các phản ứng sinh hóa như phản ứng khử, phản ứng thủy phân nhưng chủ yếu là phản ứng oxy hóa do enzyme Cytochrome P450 xúc tác, thuốc bị ion hóa do các phân tử thuốc bị mất điện tử.

Pha 2: xảy ra các phản ứng kết hợp giữa thuốc với các nhóm ion hóa như: acid glucuronic, glutathione, glycin, gốc methyl, acetyl… tại tế bào chất của tế bào gan, kết quả tạo ra chất chuyển hóa dễ hòa tan trong nước.

Kết quả của quá trình chuyển hóa thuốc là đa số các thuốc bị giảm hoạt tính, một số ít tăng hoạt tính hoặc vẫn giữ hoạt tính, một số tiền chất không hoat tính chuyển sang dạng có hoạt tính, một số trở thành chất chuyển hóa có độc tính.

Một số ví dụ về chuyển hóa thuốc

Acid acetylsalicylic (aspirin) ở pha 1 bị thủy phân thành acid salicylic, ở pha 2 kết hợp với glycin hoặc acid glucuronic thành chất chuyển hóa có tính phân cực, hòa tan trong nước tiểu và được đào thải ra ngoài.

Acetaminophen (paracetamol) ở pha 1 tạo thành chất chuyển hóa có độc tính NAPQI (N-acetyl-p-benzo-quinoneimine), ở pha 2 chất chuyển hóa này sẽ được khử độc khi kết hợp với glutathione.

Cần lưu ý: khi acetaminophen sử dụng ở liều cao, glutathione của tế bào gan không đủ để khử độc chất chuyển hóa và sự tích tụ của chất chuyển hóa có độc tính này sẽ ảnh hưởng đến tế bào gan, gây viêm gan.

Enalapril là một tiền chất không có hoạt tính, ở pha 1 bị thủy phân thành enalaprilat là một chất có hoạt tính làm hạ huyết áp.

Các yếu tố ảnh hưởng

Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hóa thuốc ở gan:

Do tuổi tác: tuổi càng cao số lượng tế bào gan và khả năng hoạt động của enzyme bị suy giảm.

Ở người cao tuổi và trẻ sơ sinh tốc độ chuyển hóa thuốc ở gan chậm.

Do bệnh lý: một số bệnh lý như suy tim, suy thận… làm giảm lưu lượng máu đến gan nên làm giảm khả năng chuyển hóa thuốc.

Do thuốc: một số thuốc gây ức chế enzyme (chloramphenicol, cimetidin, quinine…) làm chậm tốc độ trao đổi chất, một số thuốc gây cảm ứng enzyme (phenobarbital, meprobamat, clorpromazin…) làm tăng tốc độ trao đổi chất.

Do di truyền, giới tính, môi trường…

Do thực phẩm: nước ép quả bưởi ức chế sự hoạt động của enzyme cytochrom P450 nên làm chậm quá trình chuyển hóa thuốc, tích lũy nồng độ thuốc gây hại cho cơ thể. Vì vậy, không được uống nước ép quả bưởi khi đang sử dụng thuốc giảm cholesterol nhóm statin (simvastatin, atorvastatin…), thuốc cao huyết áp nhóm đối kháng canxi (nifedipin, amlodipin…)…

Hút thuốc lá: làm tăng sự hoạt động của enzyme cytochrom P450, ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa thuốc ở gan.